Иркутская епархия была учреждена в 1727 г. Ее возглавил первый епископ Иннокентий Кульчицкий, причисленный впоследствии к лику святых. В истории Иркутска многое связано с именем святителя Иннокентия. Он положил начало просвещению, в годы его правления заработала первая (русско-мунгальская) школа при Иркутском Вознесенском монастыре, развил целенаправленную миссионерскую деятельность, упорядочил церковно-административное устройство. Святитель Иннокентий привез в Иркутск первую частную библиотеку, отдельные книги и рукописи из которой хранятся сегодня в фондах Зональной научной библиотеки ИГУ, а также стал первым духовным писателем края, оставив рукописное собрание проповедей, подготовленных им для иркутской паствы. В конце XIX в. “Поучения” святителя Иннокентия были изданы архим. Модестом, ректором Иркутской духовной семинарии. Святитель скончался в 1731 г., а через 70 лет его мощи были обретены нетленными. В 1804 году он был канонизирован.
История православия в Сибири знает имена и других подвижников. Софроний Кристалевский - третий епископ Иркутский, правил епархией в 1754-1771 гг. В эти годы велось строительство каменных церквей: были построены собор в Вознесенском монастыре и при нем Благовещенская и Тихвинская церкви, в 1762 году была построена церковь в Знаменском женском монастыре. Заботясь об образовании духовенства, святитель Софроний перенес из Вознесенского монастыря в архиерейский дом школу, в которой сам учил. Одним из главных дел святителя в Иркутске было распространение православия среди коренных жителей. Для утверждения их в вере и благочестии он лично объезжал свою обширную епархию и часто оказывал помощь как русским людям, так и инородцам, снабжая их хлебом, чаем, картофелем, заступаясь за обиженных и защищая их от несправедливых начальников. Святитель скончался 30 марта 1771 года, тело его оставалось нетленным в течение многих лет, с его именем и мощами были связаны чудеса, описанные в специальных изданиях. Поэтому в начале XX в. иркутское духовенство готовило материалы для его канонизации. Но 18 апреля 1917 года мощи святителя сгорели. Тем не менее иркутяне продолжали верить в его святость и канонизации святителя.
Всемирную известность приобрел уроженец села Анга воспитанник Иркутской духовной семинарии Иоанн (Иннокентий) Вениаминов. Он прославился апостольскими трудами среди коренных жителей Аляски и Алеутских островов. По его инициативе и при его участии для населения этих отдаленных территорий были построены церкви и школы при них, составлена "Грамматика алеутско-лисьевского языка" - научное исследование, основанные на многолетнем опыте общения с этим народом. Он знакомил алеутов не только с нормами христианской жизни, но и обучал необходимым ремеслам: выделке кирпича и кладке стен, плотничьему делу. Кроме того, в годы своего миссионерского служения в Америке он занимался научными исследованиями - изучал климат, состав и занятия населения, растительный и животный мир. Результаты этих исследований опубликованы в книгах "Записки об островах Уналашкинского отдела", "Характеристические черты алеутов, обитающих на Лисьих островах" и других трудах. В 1868 году он был избран Митрополитом Московским и Коломенским. На этом высоком посту он пробыл до своей кончины в 1879 году. В 1988 году Русская православная церковь причистила его к лику святых.
Представители духовенства Иркутской епархии активно занимались научной работой, этнографическими и лингвистическими исследованиями, переводами. Важное место в их деятельности занимала просветительская работа. В 1898-1899 гг. по воскресениям в семинарии проходили религиозно-нравственные чтения. В 1912 г. было организовано “Церковно-историческое и археологическое общество” в Иркутске, в задачи которого входило обследование и изучение старинных церквей, обеспечение их сохранности. В епархии существовала разветвленная сеть церковных учебных заведений: Духовная семинария, Училище для девиц духовного звания, более двухсот церковно-приходских школ.
К началу XX в. в Иркутске было 2 монастыря: мужской Вознесенский и женский Знаменский, 2 собора: Казанский и Богоявленский, 38 приходских церквей и несколько часовен. За годы Советской власти большая часть приходов была уничтожена, церковные здания использовались для других целей. В настоящее время положение постепенно меняется: интенсивно ведутся восстановительные и реставрационные работы, открываются новые приходы. Сейчас в Иркутске действуют десять церквей: Знаменская, Крестовоздвиженская, Михайло-Архангельская, начались богослужения в отреставрированном соборе Богоявления, Троицкой и Князе-Владимирской церквях. Действуют и церкви, здания которых пока не восстановлены: во временно приспособленных помещениях проводятся службы при Николо-Иннокентьевской и Успенской церквях.